环氧乙烷被指致癌，医疗器械灭菌行业加速寻求替代方案

美国环境保护署（EPA）于今年3月正式敲定针对环氧乙烷（EtO）的新规，将收紧这一医疗器械常用灭菌剂的排放管控。该最终规则旨在将商业灭菌设施排放的致癌气体EtO削减90%以上。

为应对新规，工业灭菌服务商已着手升级排放控制设备，并同步评估其他化学灭菌剂。医疗器械行业组织AdvaMed此前警告称，对EtO排放的新限制可能压缩医疗器械灭菌产能，进而引发供应短缺。与此同时，其他灭菌技术的支持者则表示，其方案能够满足行业的部分灭菌需求。

“在我们看来，现实情况是，如今已有不少产品可以通过其他灭菌方式来消毒。”Novasterilis公司首席执行官Tony Eisenhut表示。该公司生产基于超临界二氧化碳的灭菌设备。

专家指出，目前尚无任何单一技术能够完全替代EtO，但多种替代方案的组合使用将有助于降低整体排放水平。

医疗器械灭菌现状

医疗器械在制造完成后，须经过灭菌流程以确保使用安全，避免对患者造成感染风险。美国食品药品监督管理局（FDA）下属的器械与放射健康中心（CDRH）负责在器械上市前对其灭菌方法进行评估。

据CDRH战略伙伴关系与技术创新办公室下属的准备与响应办公室副主任Aftin Ross介绍，目前最主流的灭菌方法是EtO，约半数医疗器械采用此法；其次是伽马射线，约覆盖40%至45%的器械。这两种方法均能处理大批量产品，但也各自面临显著挑战。

EtO是一种易燃气体，适用于不耐辐射、高温或蒸汽灭菌的材料。EPA资料显示，吸入EtO对人类具有致癌性。因此，使用EtO的设施必须配备排放处理设备，产品还需经过通风解析（off-gassing）流程，以确保无残留EtO。

“这正是我们当前面临的主要挑战之一——目前还没有一种方法能达到EtO同等的覆盖范围和规模。”

Aftin Ross
CDRH战略伙伴关系与技术创新办公室准备与响应办公室副主任

根据EPA最终规则附带的监管影响分析，EtO常用于聚合物树脂类产品、一次性医疗器械、手术包、外科托盘、合成手术衣，以及注射器、支架等密封型药械组合产品。

伽马射线灭菌依赖核反应堆副产品钴-60。钴在核电站吸收辐射后，被封装在不锈钢“铅笔”形容器中，再通过加固容器运输。在灭菌工厂内，放射性物质存放于防护掩体中，产生的辐射用于对医用手套、手术衣、注射器及外科吻合器等器械进行灭菌。由于涉及放射性物质，该流程需周密规划：全球钴-60供应有限，且设施须满足严格的安全保卫要求。

“上世纪50年代这项技术兴起时，核能正处于上升期。”电子束灭菌企业Nextbeam首席执行官Andrew Patton说，“但生产放射性钴-60（伽马工厂的关键原料）的核电站数量，并未像上世纪五六十年代预期的那样持续增长。”

Sotera Health旗下子公司Nordion为医疗器械和癌症治疗提供钴-60及伽马辐射系统。Sotera首席执行官Michael Petras今年2月向投资者表示，公司正与安大略发电公司（Ontario Power Generation）合作开发钴-60供应源，以支撑长期增长。据Nordion介绍，全球约一半的钴-60产自加拿大安大略省。

1953年，工人们准备将放射性钴-60从橡树岭国家实验室运往洛杉矶，用于癌症患者治疗。

FDA寻求替代方案

FDA自2019年起开始跟踪灭菌设施关停情况。当年，多家使用EtO的设施因诉讼或州政府命令而关闭。同年，该机构发起两项创新挑战，分别旨在识别新的灭菌方法和技术，以及减少EtO排放。

“我们最大的收获是，不存在放之四海而皆准的解决方案。”Ross表示，“我们将继续采取多管齐下的方式，努力降低EtO排放。”

挑战参与者探索的替代方案包括汽化过氧化氢、二氧化氮和超临界二氧化碳。Ross称，FDA注意到器械制造商正开始与灭菌服务商协作，验证新的或不同的灭菌方法，并评估这些方法规模化应用的可行性。

“这正是我们目前面临的挑战之一，”她说，“还没有一种方法具备EtO那样的覆盖范围和规模。”

制造商在采纳新灭菌方法时，需考虑其与器械设计的兼容性。例如，EtO之所以被广泛使用，是因为它适用于多种材料以及几何结构复杂的设计，也常用于包含多种材质组件的手术包。

包装环节同样关键。以EtO为例，器械须密封在透气包装中。而汽化过氧化氢与纤维素类材料（如纸板）不兼容，这意味着企业可能无法在最终包装状态下进行灭菌，Ross补充道。

制造流程也需纳入考量。采用EtO时，器械通常被运至独立设施进行灭菌；而某些其他方法则允许在生产线内完成灭菌。

Ross表示，FDA正在考虑多种路径，“因为即便只能将少量产品转移至某一特定方法——也许一种产品适合这里，另一种适合那里——累积起来，也能产生更大的影响。”

注射器等医疗器械在进入医院使用前必须经过灭菌处理。

汽化过氧化氢

医疗器械公司考虑的替代方案之一是汽化过氧化氢（VHP）。该技术长期用于医院内可重复使用器械的清洁消毒。FDA近期将汽化过氧化氢认定为A类灭菌方法，使器械公司更容易在制造环境中将其用作灭菌剂。

Steris及Stryker旗下一家子公司是参与上述创新挑战、研究该技术的两家企业。

该方法的原理是在真空腔内扩散过氧化氢蒸气。麦吉尔大学生物医学工程教授Maryam Tabrizian介绍，灭菌结束后，蒸气分解为氧气和水，因此不具有危害性。

据Steris介绍，该方法适用于对温度敏感的器械、预充式注射器、植入物及含电子元件的器械。然而，该方法与纤维素基材料及其他高吸湿性材料不兼容，这是一大挑战。

二氧化氮

另一项挑战中涉及的灭菌气体是二氧化氮，该技术由Noxilizer公司专攻。Noxilizer研发高级副总裁David Opie介绍，二氧化氮气体在湿度与空气存在下被泵入灭菌腔并加压，化学反应生成一氧化氮，通过降解微生物DNA将其杀灭。

Opie表示，二氧化氮最早实现商业应用的领域之一是药械组合产品，如预充式注射器和自动注射器。Noxilizer的灭菌流程运行温度较低，适合此类产品；同时其最低工作压力高于某些替代方案，这意味着从真空腔移除气体时，不易推动注射器活塞部件。Opie还认为，定制化3D打印骨科器械也是良好应用场景，因为其通风解析时间比EtO更短。

“指望找到一种能直接替代环氧乙烷灭菌的方案，无异于寻找独角兽。未来很可能是一系列替代技术的组合。”

David Opie
Noxilizer研发高级副总裁

尽管具备上述优势，Opie仍不认为二氧化氮会取代EtO。“我的看法是，医疗器械制造商未来在新产品上可能会采用替代灭菌方式——二氧化氯、过氧化氢和二氧化氮，”他说，“但从经济性来看，似乎很难将目前用环氧乙烷灭菌的存量产品转移过来。”

转向新方法的最大顾虑在于产能。目前Noxilizer拥有五台灭菌腔，每次可处理一个托盘；不过公司也能制造两至三个托盘或更大规格的灭菌腔。“我们现在正在增产，但产能增长需要数年时间，”Opie说，“替代灭菌面临的挑战之一，就是产能上线的速度能否产生实质影响。”

超临界二氧化碳

提供超临界二氧化碳灭菌技术的Novasterilis公司也参与了FDA的创新挑战。Eisenhut介绍，该公司成立于2000年，技术源自麻省理工学院。

该技术通过加压使二氧化碳转变为超临界流体，从而穿透多孔材料，同时加入过乙酸基溶液作为灭菌剂。Eisenhut表示，灭菌周期结束时，残留物极少甚至检测不到，产品可直接使用。

Novasterilis的Nova2210设备利用超临界二氧化碳灭菌医疗器械，供制造商和合同灭菌商使用。

多种材料制成的产品（如预包装手术包）是该公司的一大“招牌”应用。然而，由于Novasterilis系统基于压力原理，单次处理量不及EtO。“当涉及每天数十万件的高产量场景时，我们的方法并不适用。”Eisenhut说。

Novasterilis将系统销售给制造商，供其在厂内自行灭菌。Eisenhut表示，参与FDA创新挑战对该公司而言具有“变革性”意义，帮助其更多涉足受监管的医疗产品领域。首款采用Novasterilis工艺的医疗器械是2014年获批的疝气修复产品；自2020年以来，已有五款产品通过超临界二氧化碳灭菌方式获得许可。

Eisenhut并不认为EtO会完全退出，但他表示，随着医疗器械日益精密，替代方案的需求将不断上升。“采用周期是缓慢的，”他说，“这在很大程度上是因为行业倾向于规避风险，而任何改变都意味着引入一定风险。”

其他辐射技术

医疗器械公司也在探索其他辐射灭菌方式，如电子束（e-beam）和X射线。

Nextbeam的Patton介绍，电子束辐射自上世纪50年代就已存在，目前仅占灭菌市场总量的5%。他于2020年创立该公司，并在南达科他州北苏城投资2000万美元建设了一座灭菌设施。

该技术使用直线粒子加速器，器械在“高速电子幕帘”中通过，辐射贯穿产品内部。Patton补充说，过去十年间，电子束技术可靠性提升，处理能力也有所增强。

“长期以来，EtO和伽马的成本很低，很难与之竞争。”他说，“当EtO便宜且没有环境风险认知、伽马便宜且没有供应短缺认知时，确实没有理由去竞争。”

Patton表示，随着其他灭菌方法价格上涨、可用性下降，人们开始加大对电子束的投资。部分目前使用EtO灭菌的产品可以转向电子束，但仍存在一些挑战。例如，辐射会使聚四氟乙烯（特氟龙）降解，而该材料常用于需要平滑滑动的器械部件中。

包装也是问题——由于电子束使用大颗粒粒子，其穿透深度不及其他方法。Patton用煎牛排作类比：如果牛排太厚，中心部分可能无法充分加热。X射线可一次性灭菌整托盘器械，而电子束仅能穿透约一两箱深度。

更多商业灭菌商也在关注X射线技术。Steris首席执行官Dan Carestio今年2月向投资者表示，公司计划今年在芝加哥和加利福尼亚州安大略增设两个X射线处理站点。Patton称，业界对X射线灭菌兴趣浓厚，但该技术效率较低，所需电力和设施规模大于电子束，且技术成熟度不足。尽管如此，Patton表示未来仍希望开设一家X射线设施。

灭菌的未来

部分企业正利用FDA推出的项目转向其他灭菌方法。CDRH的Ross表示，FDA注意到一些创新挑战参与者也开始参与该机构提供的主文件试点项目，这些项目旨在简化灭菌方法切换流程。目前，围绕灭菌领域共有三个主文件项目向参与者开放。

Steris的Carestio去年11月向投资者透露，公司正参与一个主文件试点项目，该项目允许其客户在不同灭菌模式之间切换，“无论是从EtO转向X射线、伽马转向X射线，还是电子束转向伽马”，而无需重新提交510(k)申请。“我认为这降低了重大的监管门槛，使客户能够建立更强的韧性，并在不同技术之间灵活切换。”他说。

展望未来，EtO替代方案的支持者认为前景可期，尽管进展缓慢。“指望找到一种能直接替代环氧乙烷灭菌的方案，无异于寻找独角兽。”Noxilizer的Opie说，“未来很可能是多种替代技术的组合。”